Anticorpi monoclonali în psoriazis și scleroză. Anticorpi monoclonali în scleroza multiplă

Cuprins:

Anticorpi monoclonali în psoriazis și scleroză. Anticorpi monoclonali în scleroza multiplă
Anticorpi monoclonali în psoriazis și scleroză. Anticorpi monoclonali în scleroza multiplă
Anonim

Anticorpii monoclonali sunt o minune a ingineriei genetice. Ele ajută la eliminarea multor patologii. Preparatele pe bază de anticorpi monoclonali sunt considerate cele mai recente. Apoi, să ne dăm seama care sunt aceste elemente și ce beneficii aduc.

Anticorpi monoclonali
Anticorpi monoclonali

Informații generale

Utilizarea anticorpilor monoclonali a început abia recent. Timp de câteva decenii, a fost imposibil să scapi de unele patologii. Acestea includ, în special, boli oncologice, autoimune, infecțioase, cardiovasculare. Tratamentul cu anticorpi monoclonali se efectuează cu reacții inflamatorii de diverse origini, fibroză pulmonară idiopatică, hepatită B, artrită reumatoidă, SIDA. Afecțiunile în care recurg la ajutorul acestor elemente includ și lupusul eritematos sistemic, boala Alzheimer, distrofia musculară și reacțiile alergice. Anticorpii monoclonali sunt eficienți în scleroza multiplă, diabet și alte patologii.

Prevalența fondurilor pe piața farmaceutică

De la mijlocul anilor 90 ai secolului trecut și până în prezent, au fost aprobate peste 30 de medicamente, care includ anticorpi monoclonali. La început, siguranța, fiabilitatea tehnologiilor și metodelor de producere a fondurilor au provocat unele îngrijorări în rândul specialiștilor. Acum multe companii farmaceutice lucrează la crearea de medicamente, care vor include anticorpi monoclonali. Evaluările unui număr de cercetători confirmă eficacitatea și siguranța acestor fonduri. Acest lucru este confirmat de faptul că astăzi există aproximativ 300 de astfel de medicamente în curs de dezvoltare în lume.

Istoricul descoperirilor

Pentru prima dată, anticorpii monoclonali au început să fie studiati la sfârșitul secolului al XIX-lea. De atunci, în mai bine de o sută de ani, aceste elemente au reușit să revoluționeze medicina. Au schimbat complet ideile specialiștilor despre posibilitățile de expunere la droguri.

Prima fază de cercetare

La sfârșitul secolului XIX - începutul secolului XX, a fost efectuată imunizarea cu anticorpi de origine animală. Cercetătorii au fost de mult interesați de diferitele mecanisme care funcționează în corpul uman. Unul dintre cele mai interesante dintre ele este procesul de creare a diverșilor anticorpi. Aceste elemente au o caracteristică unică în raport cu substanțele străine (antigeni). Oamenii de știință au avut ca scop identificarea mecanismului acestor anticorpi.

Unul dintre primii pași în evidențierea acestei probleme a fost descoperirea unor metode de a scăpa de difterie. Această întrebare a fost ocupată de un grup de oameni de știință de la Institutul pentru Patologii Infecțioase din Berlin. Trebuie remarcat faptul că difteria la sfârșitul secolului al XIX-lea. considerat mortal. Emil Bering (imunolog-bacteriolog) a sugerat că tratamentul acestei patologii poate avea succes dacă se manifestă o reacție naturală de apărare prin neutralizarea toxinei eliberate de bacteriile difteriei. Împreună cu omul de știință japonez Kitasato, Behring a descoperit că antitoxina (serul) de la animalele imunizate poate fi administrată pentru a proteja animalele neimunizate.

În 1894, în Germania, în timpul unei epidemii de difterie care a luat viața a aproximativ 50.000 de copii, s-au făcut primele 25.000 de doze de antitoxină. Behring a primit Premiul Nobel în 1901 pentru dezvoltarea zerului. Cu toate acestea, la acea vreme, eficacitatea antitoxinei era destul de scăzută. Acest lucru s-a datorat faptului că producția de anticorpi a fost efectuată de corpul nu al unei persoane, ci al unui animal. Drept urmare, s-a dezvoltat doar imunitatea pasivă. În plus, a fost necesar să se administreze antitoxina imediat după infectare, altfel nu era recomandabilă și nu avea niciun efect.

Terapia cu antiser la om a fost folosită și de Jules Héricour și Charles Richet. Prin imunizarea animalelor cu țesut de sarcom, acestea au injectat serul în corpul persoanelor care suferă de cancer. Pe la mijlocul anilor treizeci ai secolului al XX-lea. introducerea practică a mijloacelor de formare a imunității pasive a încetat. Acest lucru s-a datorat descoperirii antibioticelor cu un spectru larg de activitate.

aplicarea anticorpilor monoclonali
aplicarea anticorpilor monoclonali

Descifrarea structurii MAT

În anii treizeci ai secolului trecut, au început să apară centrifuge speciale. Datorită acestor agregate s-a realizat separarea anticorpilor după mărime și sarcină electrică. Cu toate acestea, descifrarea ulterioară a fost foarte dificilă. Acest lucru s-a explicat prin dimensiunea mare a anticorpilor, care depășeau de douăzeci de ori dimensiunile moleculelor de proteine. Structurile acestuia din urmă fuseseră deja descifrate până atunci.

Până în 1962, pe baza numeroaselor studii care au fost efectuate de diverși oameni de știință, Rodney Porter a descris structura de bază a anticorpilor. A devenit cunoscut faptul că acestea constau dintr-un lanț greu și unul ușor. Ulterior, a fost determinată secvența a 1,3 mii de aminoacizi. Ele făceau parte din lanțul proteic al anticorpului, care a fost produs de celulele de mielom (cancer). La acel moment, aceasta era decodificarea maximă a secvenței de aminoacizi. În 1972, pentru aceste studii, Premiul Nobel a fost acordat lui Porter și Edelman, om de știință cu care a fost realizată această lucrare. Pe baza rezultatelor cercetării, s-a stabilit că forma anticorpului este prezentată sub forma literei Y. Partea sa inferioară este lanțul greu. Are o structură constantă pentru diferiți anticorpi. Partea superioară a elementului este lanțuri ușoare. Datorită acestora din urmă, antigenul și anticorpul se leagă, precum și neutralizarea lor ulterioară.

anticorpi monoclonali în scleroza multiplă
anticorpi monoclonali în scleroza multiplă

Dezvoltarea tehnologiei de sinteză primară

În anii șaptezeci ai secolului trecut, o serie de aspecte importante ale mecanismului de formare și producere a anticorpilor la oameni erau deja cunoscute. Deci, a fost posibil să dezvăluiți că limfocitele B sunt implicate în proces. Mai mult, fiecare dintre ei ar putea dezvolta un singur anticorp. Limfocitele B sunt caracterizate prin reduplicare. Datorită acestui fapt, ei produc anticorpi monoclonali identici ca structură, adică derivați dintr-o singură celulă. Producția de elemente în același ritm, dar în condiții de laborator, a fost realizată de Koehler și Milstein în 1975. Până în acel moment, a fost studiată capacitatea celulelor mielomului de a produce rapid structuri identice cu ele însele. În același timp, a fost posibilă și izolarea elementelor producătoare de anticorpi din corpul animalelor.

Au existat mai multe etape în tehnologia lui Koehler și Milstein. Un șoarece a fost luat ca animal de experiment. La început, ea a dezvoltat imunitate la antigen. După aceea, celulele producătoare de anticorpi au fost izolate din splina de șoarece. Au fost combinate cu elemente de mielom folosind o tehnologie specială. Rezultatul a fost un hibridom. Celulele ei în număr mare și au sintetizat continuu anticorpi direcționați către un antigen cunoscut. Această tehnică a devenit revoluționară. Datorită ei, a devenit posibil să se obțină anticorpi care corespundeau în mod surprinzător de exact unei anumite structuri. Ulterior, această tehnologie a fost îmbunătățită.

În 1984, Milstein, Köhler și Jerne (un imunolog din Danemarca) au primit Premiul Nobel pentru munca lor și participarea la producerea de anticorpi care pot fi utilizați în cercetarea diagnostică și dezvoltarea medicamentelor. De-a lungul timpului, s-au dezvoltat și alte tehnologii. Ei au făcut posibilă îmbunătățirea procesului de sinteză a anticorpilor prin dezvoltarea de metode pentru recombinarea ADN-ului, clonarea celulelor și alte progrese în inginerie genetică.

anticorpi monoclonali umanizați
anticorpi monoclonali umanizați

Aplicații de anticorpi monoclonali

Primele încercări de a implementa introducerea elementelor sintetizate artificial din celule animale au fost pline de dificultăți. Vorbim despre studiile efectuate în 1979 de Stashenko și Nadler. Ei au introdus anticorpi monoclonali sintetizați din celule de șoarece. Elementele au fost direcționate împotriva antigenelor produse la suprafața structurilor canceroase. Dar în timpul procesului, s-a constatat că anticorpii monoclonali de șoarece se asociază cu fragmente tumorale într-o mică măsură. Corpul le percepe ca fiind străine. În 1986, a apărut un nou medicament. Anticorpii monoclonali conținuți în acesta au contribuit la ameliorarea respingerii transplantului de rinichi. Acest instrument a fost numit „Orthoclon OKTZ”. A avut un efect imunosupresor selectiv. Medicamentul era de origine animală, sintetizat prin hibridoame murine, care au fost obținute prin fuziunea mielomului și a limfocitelor B. Cu toate acestea, la scurt timp după ce medicamentul a intrat pe piață, a devenit clar că terapia pe termen lung cu anticorpi monoclonali își pierde eficacitatea în timp. Acest lucru s-a datorat faptului că proteinele animale sunt imunogene pentru oameni. Cu alte cuvinte, ele sunt percepute de organism ca fiind străine. Din această cauză, la pacienții cărora li se injectează anticorpi de șoarece, încep să se formeze elemente anti-șoarece de natură umană (HAMA). Au un efect de neutralizare.

Crearea structurilor himerice

De la începutul anilor 90 ai secolului trecut, a fost folosită o nouă metodă de producere a anticorpilor monoclonali. Pe baza tehnologiilor biologice moleculare și recombinării ADN-ului, au fost create structuri himerice. În ele, o parte a unei molecule de șoarece, folosind metode de inginerie genetică, a fost înlocuită cu un loc de origine umană. Fragmentul rămas a rămas un animal. Datorită faptului că secvența de proteine a constat în structuri de origine umană cu 75%, au apărut semnificativ mai puține HAMA la pacienții cărora li s-a injectat anticorpi monoclonali umanizați. Ulterior, au fost lansate medicamente precum Rituxan și Mabthera, care au fost prescrise pentru cancer, Remicade pentru boala Crohn, Simulect pentru prevenirea respingerii acute a transplantului de rinichi, Reopro pentru prevenirea atacului de cord acut și a anginei pectorale. Toate aceste medicamente au conținut anticorpi monoclonali himeri.

Pentru psoriazis, stomac și cancer de sân, medicamentele au început să fie produse puțin mai târziu. După dezvoltarea structurilor himerice, nevoia de a recurge la ajutorul elementelor animale a scăzut semnificativ. Cu toate acestea, în unele cazuri, medicamentele cu anticorpi de șoarece sunt prescrise destul de justificat.

Astăzi, există trei produse aprobate medical care conțin structuri animale. Acestea, în special, includ medicamentul deja binecunoscut „Orthoclon OKTZ”, precum și fondurile „Bexar” și „Zevalin”. Ultimii doi sunt anticorpi de șoarece radiomarcați. Funcția lor este de a transporta radioizotopii către structurile limfomului. Prezența unei etichete radioactive face posibilă utilizarea acestor anticorpi monoclonali în cantități mici. În acest sens, imunogenitatea, care se datorează secvențelor animale, nu este atât de semnificativă în acest caz. Printre altele, prezența doar a anticorpilor de șoarece în medicamente îi face oarecum mai eficienți. Acest lucru se explică prin faptul că structurile himerice se pot lega nu numai de elementele țintă, ci și de celulele normale și le pot dăuna. Un alt medicament bazat pe structuri șobolan-șoarece a fost aprobat astăzi. Se numește „Remmovib”. Un medicament este prescris pentru ascita malignă.

terapia cu anticorpi monoclonali
terapia cu anticorpi monoclonali

medicamente noi

Până la sfârșitul anilor 90, cu ajutorul metodelor de inginerie genetică, cercetătorii au reușit să minimizeze volumul secvențelor de aminoacizi animale din anticorpii sintetizați artificial. Ca urmare, s-au obținut noi structuri care provoacă formarea NAMA la oameni într-o măsură și mai mică. De atunci, pe piața farmaceutică au apărut multe produse noi. În special, acestea includ medicamente precum Zenapax (recomandat pentru prevenirea respingerii unui transplant de rinichi), Herceptin (prescris pentru cancerul glandelor mamare și stomacului), Xolair (pentru rinita alergică sezonieră și astmul bronșic atopic). Ei folosesc noi anticorpi monoclonali. Medicamentele pentru psoriazis au devenit o altă nouă dezvoltare a cercetătorilor. În special, un astfel de medicament precum Raptiva a fost lansat.

Evoluții din ultimul deceniu

În anii 2000, tehnicile de inginerie genetică au fost îmbunătățite în continuare. Datorită acestui fapt, a fost posibilă obținerea de anticorpi monoclonali umani. Cu psoriazis, patologii canceroase, astm bronșic atopic și alte boli, au început să fie prescrise medicamente de nouă generație. Astăzi, astfel de instrumente sunt cel mai adesea dezvoltate folosind tehnologia animalelor transgenice. În acest caz, vorbim despre șoareci care au fost crescuți cu fragmente de ADN străin. De asemenea, dezvoltarea se realizează folosind viruși bacteriofagi.

Boli severe

Este dificil de supraestimat importanța pe care o au anticorpii monoclonali pentru umanitate. Pregătirile pentru psoriazis au devenit un real progres în medicină. Astăzi, există multe medicamente care vizează eliminarea acestei patologii. În prezent, psoriazisul este tratat cu anticorpi monoclonali folosind următoarele medicamente:

  • Daclizumab și Basiliximab. Acțiunea acestor medicamente este îndreptată împotriva moleculei CD25.
  • Înseamnă h3D1 și h1F1. Conțin anticorpi umanizați. Acțiunea lor este îndreptată împotriva moleculelor CD86 și CD80. În cursul studiilor clinice, s-au observat eficacitatea ridicată și tolerabilitatea destul de bună a acestor medicamente.
  • „Efalizumab”. Acest anticorp monoclonal este direcționat împotriva moleculei CD11a.
  • „Alefacept” este o proteină solubilă. Structura sa conține două molecule, a căror interacțiune produce un semnal care activează limfocitul.
  • „Clenoliximab”. Acest remediu este îndreptat împotriva CD4. Este prescris nu numai pentru psoriazis, ci și pentru diabet.
  • „Epratuzumab”. Medicamentul combate limfocitele B.
  • „Anakinra” este un antagonist al receptorilor de interleukine creat artificial. La pătrunderea în organism, se leagă de IL-1 și o împiedică să se conecteze la receptorul său. Aceasta, la rândul său, reduce răspunsul inflamator.
  • medicament cu anticorpi monoclonali
    medicament cu anticorpi monoclonali

O altă boală comună astăzi este scleroza multiplă. Aceasta este o patologie cronică autoimună care apare la vârsta mijlocie și tânără - de la 15 la 40 de ani. Unii anticorpi monoclonali în scleroza multiplă au început să fie prescriși aproape din întâmplare. De exemplu, remediul „Alemtuzumab”. Acest medicament este recomandat pacienților cu limfom cu celule T și leucemie limfocitară cronică. De-a lungul timpului, medicii au început să observe efectul pozitiv al acestui anticorp monoclonal asupra pacienților cu scleroză multiplă. Eficacitatea instrumentului a fost confirmată ulterior de studii care s-au încheiat în 2008. Cu toate acestea, medicamentul are o serie de efecte secundare grave. În special, vorbim despre reacții alergice, complicații infecțioase, patologii autoimune asociate în majoritatea cazurilor cu disfuncție tiroidiană. De aceea, potrivit unui număr de experți, medicamentul „Alemtuzumab” poate fi utilizat doar ca remediu alternativ pentru acei pacienți care nu au fost ajutați de măsurile standard. În cazuri extrem de rare, este atribuit ca bază.

Domenii de cercetare promițătoare

Oamenii de știință-dezvoltatori și-au propus o sarcină urgentă - să creeze un filtru imunomagnetic, un fel de sorbent. Anticorpii monoclonali legați de microstructuri feromagnetice și localizați într-un câmp magnetic sunt capabili să extragă celule cu specificitate ridicată, de exemplu, dintr-o tumoare sau măduvă osoasă. După aceea, filtrul este separat, lăsând doar fragmentele extrase. Folosind această metodă, este posibilă legarea și eliminarea celulelor maligne și obținerea celulelor sănătoase din măduva osoasă. În cazul tulburărilor hematopoietice, acestea sunt introduse în corpul aceluiași pacient.

Probleme curente

În Rusia, aproximativ zece medicamente bazate pe anticorpi monoclonali sunt în curs de dezvoltare. Cu toate acestea, oamenii de știință se confruntă astăzi cu multe sarcini importante. Una dintre ele este de a rezolva problema imunogenității medicamentului. Multe preparate includ anticorpi umani. Cu siguranță reduc imunogenitatea, dar nu o elimină complet. Acest lucru se datorează faptului că sistemul de apărare uman este capabil să producă anticorpi împotriva oricărui anticorp terapeutic.

O altă problemă este dimensiunea destul de mare a moleculelor MAT. În acest sens, ei nu sunt capabili să pătrundă în celule sau adânc în țesuturi. Medicamentele nu sunt destinate administrării orale. Acest lucru se datorează faptului că, pentru a obține efectul dorit, concentrația de anticorpi monoclonali trebuie să depășească numărul de ținte de câteva mii de ori. Prin urmare, astăzi oamenii de știință sunt preocupați de dezvoltarea medicamentelor care să combine toate proprietățile benefice ale MAT și medicamentele cu molecule mici.

anticorpi monoclonali pentru psoriazis
anticorpi monoclonali pentru psoriazis

Descoperiri importante

Una dintre cele mai recente evoluții în domeniul creării de medicamente bazate pe MAT este formarea de afilieri speciali. Au proprietățile anticorpilor, dar au o greutate moleculară relativ mică. Acest lucru le permite să pătrundă mai adânc în țesuturi.

O altă dezvoltare este nanocorpurile. Aceste instrumente sunt foarte stabile. Acest lucru le permite să fie utilizate atât local, cât și intern.

O altă direcție ultramodernă este dezvoltarea anticorpilor de domeniu. Ele ar trebui să corespundă diferitelor secțiuni ale lanțului ușor și greu al structurilor umane și să fie de zece ori mai mici decât de obicei. Astfel de anticorpi monoclonali pot fi utilizați prin inhalare și pe cale orală.

Concluzie

Un obstacol semnificativ în calea utilizării anticorpilor monoclonali este considerat a fi costul ridicat și durata procesului de fabricație. Cu toate acestea, oamenii de știință nu încetează să lucreze la crearea de noi tehnologii care să permită producerea de medicamente într-un timp accelerat și la un preț accesibil. În general, experții spun că în viitorul apropiat gama de patologii care pot fi tratate cu anticorpi monoclonali se va extinde semnificativ.

Recomandat: